热点再讨论：循证医学视角下的恒瑞PD-1

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文. Vv

# 编者按（keenman）

与癌共舞论坛11月19日刊发病友投稿《催熟的“葡萄不甜”——冷眼旁观卡瑞利珠单抗》文章，两天后仅仅订阅号的阅读量就超过3万，抗癌圈和医药圈里都在转发和讨论。后台留言几百条，大致可以分成三类：赞扬，批评，不知所措。

一.赞扬类

1. 认为论坛做得对，就得指出卡瑞利珠单抗独特的副作用，提醒广大病友注意。有的以亲身经历留言说明这个副作用的严重性，这部分以病友留言居多；

2. 还有的赞扬是表示“终于有人敢去摸老虎尾巴，指出恒瑞产品的不足和超强的公关能力”，“天下苦恒瑞久矣”。这一类留言者大多知道药物审批上市中的细节、海外临床终止等内情。

二.批评类

1. 指责作者和编辑不懂医学，“文章内容不严谨，不完整”，“行文风格冷嘲热讽”。“哪种PD1没副作用”，“干嘛揪着卡瑞利珠单抗的副作用说事，为何不说其他PD1的副作用？”、“卡瑞利珠单抗在一些癌症上使用效果还不错，不能因为副作用就否定它”。

2.阴谋论观点，怀疑作者不是患者家属，认为与癌共舞论坛是受人指使，被恒瑞的竞争对手收买之后当枪使，佐证是文中半衰期比较图表采用的是某家公司的PPT中的图片，因此某公司躺枪。甚至有的批评都上纲上线到“川普打华为，论坛打恒瑞”。

3.“忧国忧民”型的，认为文章导向不对，会加重医患矛盾，以后不要发这样的文章。

三.不知所措类

正在使用卡瑞利珠单抗的病人家属，有的已经出现了文中讨论的副作用，有的尚未出现，内心有些惶恐，不知是继续使用还是换掉。

一篇病友投稿文章引起这么大的争议，是我作为超级版主始料未及的。从2010年9月14日与癌共舞论坛正式上线运营至今，作为肿瘤患者家属交流平台，价值观非常明确——“只做对患者有益的事情”。

我们不会被任何利益相关方所左右，坚持向病友传递客观、全面的抗癌知识，帮助患者树立正确的抗癌理念，协助医生构建和谐的医患关系。

所以，在这里我可以负责任地回答上面的疑问：

第一，上一篇文章的作者就是患者家属，正是因为看到免疫治疗中的一些乱像，再结合身边病友触目惊心的副作用，才写出这篇辛辣的文章；

第二，文章内容以及观点不受任何利益相关方的左右，就是从患者家属的角度提出要关注这个严重的副作用。虽然长生存期是患者及家属最大的追求，但有质量有尊严的活着更重要。在本文背后，与癌共舞论坛没有一分钱的利益，也不会因为任何一方的威胁和压力删帖；

第三，作者批评卡瑞利珠单抗的副作用，并不是否定其疗效，而是要引起恒瑞的重视，尽快改进和做足药品风险管理，对患者负责。我们也期待恒瑞这样的龙头企业，能够正视不同声音，承担起自己的责任。

为避免病友群体的困惑，我们今日发表以下文字，通过正规医学期刊公开发布的数据佐证，尽量全面客观地把卡瑞利珠单抗的有效率、副作用等数据都列举出来，以便广大病友更加全面地了解卡瑞利珠单抗，结合自身实际情况选择最适合的PD1药物。

早在2015 年，恒瑞医药就卡瑞利珠单抗与Incyte公司达成了合作协议，但由于卡瑞利珠单抗临床中出现的毛细血管增生副作用， Incyte公司因此停止了与恒瑞医药的合作，毛细血管增生症和半衰期一直是卡瑞利珠单抗最大的争议。

1. 什么是IgG半衰期？

注射用卡瑞利珠单抗是一种人类免疫球蛋白IgG4单克隆抗体，性状为白色至类白色粉末或块状物，可与PD-1受体结合，阻断其与PD-L1和PD-L2之间的相互作用，阻断PD- 1通路介导的免疫抑制反应，包括抗肿瘤免疫反应。

IgG单克隆抗体是再次免疫应答的主要抗体。二次免疫应答指我们的免疫系统初次遭受外来病原入侵之后，免疫系统发挥记忆效应，当再次遭受同样的病原体或者抗原入侵时，能更加快速、高效地产生大量抗体，将抗原清除。

人类IgG1、IgG2和IgG4的分子量为146kDa，在人体内半衰期较长，为3个星期左右。血清含量高、半衰期长是IgG抗体的主要特征。

再来说说这里的半衰期是什么含义，毕竟它关系到恒瑞PD-1卡瑞利珠单抗半衰期的评价。

与其他蛋白质或小分子相比，抗体之所以在体内有很长的半衰期，一个重要原因就是能够和细胞膜表面一种特殊的Fc受体FcRn结合，结合后，就能发挥功能刺激免疫细胞，抵御病原体。

整体上，IgG半衰期由它与FcRn受体结合的亲和力决定，亲和力越强，半衰期越长。而亲和力、半衰期、药物暴露和PD-1占有率（可以简单理解为PD-1药物的疗效）之间存在相关性。

以下这段可供医生朋友阅读，病友可选择跳过：

FcRn介导的再循环：在ph6.0时IgG与FcRn相互作用，FcRn-IgG复合物被回收到细胞表面，IgG在中性pH下释放，从而使IgG免于溶酶体降解，半衰期长，而其他不能和FcRn结合的蛋白，因不能被FcRn回收，最终被溶酶体降解，导致了较短的半衰期。因此，IgG半衰期由Fc段和FcRn受体的亲和力决定，亲和力越强半衰期越长，K药的半衰期是21—25天，其Fc段是比较接近IgG的，亲和力、半衰期、药物暴露、PD-1占有率间存在相关性。

2. 半衰期5.5，优势还是短板？

目前市场上的PD-1\PD-L1都是IgG的单克隆抗体, “K药”帕博利珠单抗的半衰期是21-25天。相比之下，卡瑞利珠单抗的平均半衰期约为5.5天。（见4.注射用卡瑞利珠单抗说明书）。

卡瑞利珠药代动力学、药效学研究

同时，卡瑞利珠的半衰期与剂量相关。单次静脉注射60mg、200mg和400mg的剂量实验中，卡瑞利珠的平均半衰期呈剂量依赖性增加（用药剂量越高，半衰期越长），同样，Cmax（血药峰浓度）、AUC（药物在人体中被吸收利用的程度）也有直接的剂量依赖性。

7 ~( P' G( v6 F& t& x$ |0 J2 |, @6 q在PD-1受体占有率方面，卡瑞利珠与PD-1有高亲和力，同时具有剂量依赖性，在60mg、200mg和400mg时，峰值占有率为81%、85%和88%，占有率具有剂量依赖性，单次注射后至少持续28天，而对于60mg剂量组，28天结束后，占有率下降至50%左右。

但是，笔者在循证数据检索的过程中，发现了一些问题，很多媒体、网友在解读这份报告药代学部分数据图时理解为“半衰期与受体占有率无关”，而原文献结论为“some correlation trends of patients’ body weight with PK properties of SHR-1210, but not with receptor occupancy rate”的意思显然是：患者体重与卡瑞利珠的药代动力学特性相关，但与其受体占有率无关。

NIVO（左）卡瑞利珠（右）

左图中，“O药”纳武尤利单抗的半衰期约为12～20天，目前检测到，随血液中药物浓度下降，它占有PD-1受体的效果可延长至85天（看横坐标轴为天数），右图中，卡瑞利珠单抗半衰期约为5.5天，目前检测到随浓度的下降，它占有PD1受体效果可延长至28天。

抗体半衰期作为药代动力学一个重要参数，可以综合的体现其在体内吸收、分布过程，同时如前文所说，抗体半衰期与药物暴露、药物浓度和PD-1占有率存在相关性。

长期以来，治疗性抗体药物不可避免的高研发成本所产生的昂贵售价并不亲民，频繁地注射也给患者带来诸多不便。因此，近年来，延长抗体半衰期成为抗体工程改造的重点，通过修饰Fc段延长抗体半衰期不仅有可能提高抗体的药效，降低副作用（PD1达到稳态后，体内药物的清除随着给药次数的增加而减少，导致药物暴露的“过度”增加，减少给药剂量与频率从而降低药物的副作用），还能降低治疗费用减轻病人的经济压力。

而对于卡瑞利珠单抗5.5的半衰期，尽管有文献提出“半衰期较短，仅为5.5天，可实现药物快速清除，安全性和耐受性较好，因此便于临床上观察和管理药物相关的不良事件”，但直到目前为止，并未有任何指南和共识指出，较短的半衰期降低了副作用的发生。

3. 副作用到底怎么样？

卡瑞利珠单抗的副作用

接受卡瑞利珠单抗治疗的1116例患者中，所有级别的不良反应发生率为94.1%，最常见的不良反应是:反应性毛细血管增生症(77.4%)、甲状腺功能减退症(16.7%)、天门冬氨酸氨基转移酶升高(15.9%)、乏力(15.3%)、丙氨酸氨基转移酶升高(14.4%)、贫血(14.1%)、尿蛋白检出(10.8%)、发热(10.4%)和白细胞减少症(10.0%) 。

此外，免疫性肺炎发生率为3.6%（略高于纳武尤利单抗的3.3%），免疫性心肌炎发生率为0.3%（摘自卡瑞利珠药品说明书）。

很多病友关注的反应性毛细血管增生症，大多发生在体表皮肤，少数可见于口腔黏膜、鼻腔黏膜以及眼、睑结膜，反应性毛细血管增生症可能在皮肤以外的其他组织发生(包括内脏器官)，必要时进行相应的医学检查，如大便潜血、内窥镜及影像学检查(具体相关内容详见《反应性毛细血管增生症信息收集及风险管理计划》)。

根据《注射用卡瑞利珠单抗申请上市技术审评报告》，（CXSS180009）毛细血管增生症是卡瑞利珠单抗独有的不良反应，在受试者中共发生 731 例(74.1%)，其中 725 例(73.5%)为轻度不良反应，中度不良反应 6 例(0.6%)，合并出血发生率15.1%，“均可通过局部处理进行有效止血，未发现重度的该不良反应，也未发现内脏器官的该不良反应，故考虑该不良反应可通过有效的风险控制计划进行管理”。

卡瑞利珠单抗技术审评过程中，总计与药品评审中心开了5次沟通会议，其中，2018年07月19日，专门召开了关于毛细血管增生症的专家咨询会。

国家药品监督管理局审评中心评审文件

卡瑞利珠单抗引起毛细血管增生症的确切机制仍不清楚，但是已知免疫机制与血管生成机制之间存在着密切的关联性。

皮肤毛细血管增生症与疗效相关性

在以往的临床研究中显示，出现毛细血管增生症患者的客观缓解率（ORR）和总生存期（OS）明显优于未出现该副作用的患者，其发生与疗效成正相关性，或许可以成为预测卡瑞利珠单抗疗效的临床生物标记。

但需要注意的一点是，卡瑞利珠单抗与毛细血管增生症目前可以证实的仅为“相关性”而不是“决定性”关系，有些患者没有明显的药物相关不良反应却仍显示出疗效。

4. 毛细血管增生症原因何在？

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卡瑞利珠单抗导致毛细血管增生症的机制目前尚未定论，在整体上，药物相关不良事件发生的潜在机制是免疫系统的激活引起活化的T细胞攻击正常组织、自身抗体的增加、炎症性细胞因子的增加以及补体介导的炎症反应增加。

所以，笔者认为，是免疫系统激活引起了毛细血管增生症，而不是毛细血管增生症决定患者是否起效，没有任何证据证实毛细血管增生症是免疫治疗起效的主要机制和必要环节，在卡瑞利珠毛细血管增生症发生率高达80%的背景下，一项非小细胞肺癌二期研究中，意向治疗分析人群（ITT）的客观缓解率仅为18.5%。

在很早的ASCO2018中，也报道过O药患者生存期与药物相关不良事件及O药的疗效之间有关联，其他PD-1中也有副作用疗效关联的回顾性研究。毛细血管增生症作为卡瑞利珠单抗特有的高发不良反应，是与其独特的靶点结合表位相关，药监局审批报告中提到的VEGFR2激动剂一说，也被恒瑞驳回。

值得思考的是，为何IgG会出现VEGFR2的弱结合？如果不是一个重要的疗效机制，这种不必要的、独有的副作用是否本该通过修饰消除？

2019年1月，一项发表在《mAbs》期刊上的研究，探索了卡瑞利珠单抗血管瘤副反应的背后机制。

文章表示，单克隆抗程序性细胞死亡1（PD1）抗体是一种成功的癌症治疗方法，但目前尚不清楚为什么单个抗体会有特殊的副作用。由于人源化抗体SHR-1210（卡瑞利珠单抗）导致患者毛细血管瘤，这是抗PD1抗体中的一种独特毒性，研究者进行了人类受体蛋白质组筛选，以确定可能驱动血管生成的非特异性相互作用。

研究发现，SHR-1210介导异常但高选择性的低亲和力结合到人受体上，如血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）、frizzled类受体5和UL16结合蛋白2（ULBP2）。SHR-1210被发现是人VEGFR2的一种有效的激动剂，它可能通过激活血管内皮细胞来驱动血管瘤的发展。因此，结合受体蛋白质组筛选和抗体结合界面的优化，成功地从单一的临床次优祖细胞中产生新的、更高效价、特异性增强的治疗性igG。

这项研究表明，高度特异性的非靶向结合事件可能是治疗性抗体发展中一个不被重视的现象，但这些不需要的特性可以通过对抗体结合部位的精炼来完全改善。

总之，卡瑞利珠毛细血管增生症从海外合作终止，到药品审批上市并非一帆风顺。其背后真相，远不是一些文章中宣传报道的“副作用大（RCCEP），疗效好；半衰期越短，副作用小”那么简单。

5. CSCO专家推荐什么药？

临床指南共识“一级推荐”仍然是医生、患者需要考虑的首选用药：

6. 余论

总结一下笔者的观点：

1. IgG抗体半衰期是药代动力中的重要参数。SHR-1210临床证实，卡瑞利珠单抗半衰期与药物剂量、PD-1受体占有率均存在相关性，受体占有率为剂量依赖型。

2.没有高级别证据证实短半衰期可以降低副作用。

3.没有高级别证据证实毛细血管增生会增加免疫治疗的疗效。

4.毛细血管增生症，并非是免疫治疗中的必要环节，该副作用是药物引起的相关“毒性”，有可能通过分子改造完善药品，消除非靶向结合。

5.临床指南共识的“一级推荐”仍然是医生、患者需要考虑的首选用药，在其他因素影响下，结合患者自身情况，可考虑其他级别的用药方案。

6.在“RCCEP”未被共识前，恒瑞特有的毛细血管增生症，一直被认为是“毛细血管瘤”，并在国内外研究报道中以“血管瘤”命名。

参考文献

1. 注射用卡瑞利珠单抗CXSS1900023）申请上市技术审评报告

2. 八年制临床医学教材《医学免疫学》人民出版社出版

3. PUBMED-1996 Dec;89(4):573-8. doi: 10.1046/j.1365-2567.1996.d01-775.x.Increased clearance of IgG in mice that lack beta 2-microglobulin: possible protective role of FcRn

4. 注射用卡瑞利珠单抗说明书

5. Nature-Safety, anti-tumour activity, and pharmacokinetics of fixed-dose SHR-1210, an anti-PD-1 antibody in advanced solid tumours: a dose-escalation, phase 1 study

6. Grevys A，Bern M，Foss S，et al． Fc Engineering of Human Ig G1for altered binding to the neonatal Fc receptor affects Fc effector functions． Journal of Immunology，2015，194( 11) : 5497-508．

7. 注射用卡瑞利珠单抗申请上市技术审评报告（CXSS180009）

8. 纳武利尤单抗说明书

9. 纳武利尤单抗注射液(JXSS1900037-38) 申请上市技术审评报告

10. Finlay WJJ, Coleman JE, Edwards JS, Johnson KS. Anti-PD1 'SHR-1210' aberrantly targets pro-angiogenic receptors and this polyspecificity can be ablated by paratope refinement. MAbs. 2019 Jan;11(1):26-44

11. CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南2020