“免疫炎症型”双刃剑-C反应蛋白——经典病例谈免疫治疗优势人群

“免疫炎症型”双刃剑-C反应蛋白——经典病例谈免疫治疗优势人群

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与爱共舞论坛01-21 21:46
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本文作者：Vv
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* a) K$ U9 R- l/ V* K- V* v) {

关键词：

免疫炎症型、C反应蛋白、免疫性肺炎

2019年5月15日《Nature》杂志在一项关于局部炎症性与免疫反应的研究中解释到，

6 M' Z, z# ]) ]: j- N6 f8 T免疫
2 e' A" {) r8 Z
: R' R6 {6 f  P& [疗法（如PD-1免疫检查点阻断，CTLA-4）,往往需要肿瘤组织炎症反应的预存在（如免疫炎
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症型）。但由于缺乏这一反应，免疫疗法对许多肿瘤不起作用。
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免疫炎症型（Immune-inflamed tumor），是指肿瘤细胞内部、基质、周围环境均有大量
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6 i8 W" |# S! O/ X+ f  [的免疫细胞浸润，如CD4、CD8+T细胞、免疫提呈细胞及单核细胞系等，这表明该肿瘤环

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境已存在“炎症反应”，处于激活或半激活状态，使用免疫检查点抑制剂会产生快速有效的
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应答。
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PD-1抗体主要通过两大机制实现杀伤肿瘤的作用。首先，PD-1抑制剂阻断PD-1和PD-L1/2

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结合，使T淋巴细胞恢复对肿瘤细胞的识别和清除功能。其次，淋巴结中，PD-1抑制剂解除
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活化和增殖抑制，使肿瘤特异性T细胞处于活化状态，促进增殖。
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+ Z( f6 X) ^9 }& z8 S. Z4 A

在重新激活T细胞对肿瘤免疫应答的过程中，可能异常增强自身免疫反应，导致更多的自体
+ e  t" c6 B- p7 w


( @1 p) x% p: w$ u% K/ ]; X攻击性症状，由于免疫系统的失衡，使正常器官表现为“自身炎症反应” 称之为免疫相关不


2 l9 V8 g3 e! _! l' ~. D+ ?7 T5 I良事件(IRAEs)。
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C反应蛋白（C-reactive protein,CRP），是一种机体受到入侵或组织损伤等炎症型刺激
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$ W( K4 k8 M% E+ R3 `* b时，应激状态下，IL-6、IL-1、TNF-α等炎性因子可诱导肝细胞合成的急性相蛋白。
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在免疫治疗队列中，C-反应蛋白与免疫炎性反应、免疫应答、免疫致命毒性（免疫性肺炎，
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" U; |8 K9 W$ m0 B' C免疫性心肌炎等）似乎息息相关，下面分享5例肺癌IO病例，反思C反应蛋白作为双刃剑在

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) U! r2 w- M- x免疫治疗过程中的重要提示作用。
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! C/ {. n9 Q- {( {+ x/ G( p" E

病例一

患者男性，60岁+，肺腺癌晚期，无突变，PD-L>25%+

一线治疗方案：国产免疫+化疗
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5 d: I/ T- v: j' h

患者接受IO联合治疗3天后开始出现明显乏力，浑身酸痛，每日伴随间断性发热至39℃，气

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促，呼吸困难，咳嗽加剧，持续时间长，体感差。经一周广谱抗生素治疗无效，CT检查无异

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常。10余天后，血检白细胞数目正常值，C反应蛋白>136mg/L，医生未考虑激素干预。又


经持续发热一周后，患者送往ICU抢救，再次经CT检查，双肺全白，结合临床考虑免疫性肺
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炎，抢救无效。
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病例二
+ E, }: x9 t" C5 B3 W; G0 X

患者女性，50岁+，肺肉瘤样癌伴少部分鳞癌晚期，无突变，PD-L1>50%+

一线治疗方案：K+紫杉醇+铂类。

. \6 u- X2 k& E' a

患者接受IO治疗后，一周内即出现明显发热，咳嗽，呼吸困难，气喘，胸闷等症状加剧，血

( d4 o. V1 E+ z" R6 H) Q! {! f液检测白细胞数目正常值，C反应蛋白>100mg/L,患者意识不清醒，结合临床累及>70%肺

  Y6 @5 s# w  B. _$ ]8 r4 ~叶，考虑重度免疫性肺炎，送往ICU抢救，经一周泼尼松激素治疗，患者临床症状缓解，逐
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渐转好，疼痛缓解，呼吸，咳嗽均缓解，四周后体力恢复，经CT检查，50%PR,肿瘤明显退
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缩。患者因重度免疫性肺炎，暂停IO治疗，肿瘤持续缩小,后期患者再次挑战IO治疗，因肺

3 V- ~4 d3 G2 m  S. f. @! c& h部重度感染患者不幸离世。
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病例三
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患者男性，65岁+，肺肉瘤样癌晚期，Met突变，PD-L1>80%+
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一线治疗方案：紫杉醇+卡铂 无效；

1 t3 |/ ?( u. S  C6 Y- h5 _0 f, w二线治疗方案：克唑替尼 一个半月后耐药；

+ _" r) U6 a6 M- u8 |+ X! p$ ~" t

三线治疗方案：K+白紫4周期后单K维持
4 x- I, |2 T; X3 o" ?( L。

患者接受IO联合治疗后，出现乏力，皮疹，稍许咳嗽，浑身酸痛等副作用，发热至40°，同
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' i6 o0 F/ F% @- r5 \$ E时服用双氯芬酸钠缓解骨肉疼痛，持续至20余天后经血检查C反应蛋白>118mg/L,CT影像


- r- o8 D3 ^- ]0 z% `学评估，肿瘤明显缩小。
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病例四

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患者男性，50岁+，肺疑似含腺癌(后确诊大细胞肺癌)晚期，KRAS TP53突变，PD-


L1>50%+


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一线方案：卡博替尼；

. j- H$ K9 H4 U' v0 u

二线方案：PD-1单药。

患者接受PD1治疗第12周后时出现发热至38℃，咳嗽加剧，流涕，浑身酸痛等重感冒症


+ q. @9 }4 p# y+ p状，卧床5天，随后血检复查C反应蛋白持续升至90mg/L，又经两周后影像复查，肿瘤明显
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# O9 w7 X, M9 ~6 A/ C( V- J
' F) z3 A/ e' q: e4 \5 h# S缩小。

                               
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病例五
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( e  K9 p6 }) B* ?6 W! f

患者男性，60岁+，肺鳞癌三期，PD-L1>70%+，TMB12
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一线方案：白紫+卡铂+K药
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+ a# b5 g" j& U  \7 ~% W3 v4 m- D。

患者接受白紫+K四次联合治疗后，肿瘤大面积退缩达到90%PR，随后继续选择单K治疗，


在接受第七针单K后，患者体感出现不适，主要表现为背痛，略有咳嗽。血液检查C反应蛋白


; y* N5 Q  _' C9 v. S" I& s13，中性粒细胞略高。患者于30天后出现发热37.8℃，咳痰略带血丝，背痛等症状，期间
: ?7 g' c2 T' `2 U0 s



: W. _/ X6 C% A抽血化验，C反应蛋白升至70mg/L +,影像呈大面积扩散，结合临床，疑似免疫性肺炎。

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给于抗生素及泼尼松进行治疗，一周后患后症状缓解，4周后患者影像复查，影像大面积退


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缩，近乎CR。
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9 Q; j! N; a, p' x1 A' s
5 l( k; m- F0 ^- Y
0 l2 s' H4 s2 [6 l! ?6 S

综上，患者在接受免疫治疗过程中，淋巴细胞在经历了激活，反应，凋亡直至衰竭的过程，


9 N' F! M$ @  M2 t; S
* d0 k' U6 d- f: b& s0 F
可能会导致体内促炎、抗炎自稳机制的持续失衡，出现全身性炎症反应的高免疫状态。


& G, O+ \6 h9 t' `) A
+ W. Q  Q. I: l* R

免疫性肺炎作为免疫治疗中风险最高的不良反应之一，其可能发生在患者接受免疫治疗开始
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; p% L; l0 b0 c. b到结束的任何时间点（中位时间在2.8个月左右），常见的临床表现为气短或呼吸困难、胸
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5 i9 z# @1 L- ^8 X' g痛、咳嗽、发热和低氧，早期影像学或无明显像，加重时肺损伤呈多样性，可包括磨玻璃

影、实变、纤维条索、网状影等。结合病理，最常见为机化性肺炎、特异性间质性肺炎、弥

" j  e3 _7 j. ~' p" Q+ ?漫性肺泡等。可为急性、亚急性，慢性，隐匿性，爆发性病程。
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" Z' ?0 D( `& Z

轻度免疫性肺炎患者一般可暂停用药选择口服激素治疗，重症应接受口服/静脉激素治疗，
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缓解不佳需接受英夫利昔和环磷酰胺免疫抑制剂治疗。

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8 Y9 S7 a1 K0 h) l; ~; L

$ C6 P& s6 w- v6 _3 T

临床上，由于免疫性肺炎的特异性，缺乏影像，血清标记物的相关诊断依据，但结合实验室
/ B0 z( q3 o1 J; j- A' ?6 H4 G
: j* M  r1 N6 y; f
查据资料，及现实患者中的经验总结，我们发现炎性指标“C反应蛋白”作为一项灵敏度
; y" [7 p) T4 o8 ]$ O' P

高，特异性强的机体炎症反应指标具有较为明显的相关性，常呈现短期内连续显著的上升过

  }/ a5 @/ j2 _4 E程。


8 v, p! O9 S5 O

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6 K1 g! D7 b+ {  J' |7 }7 E

0 B5 {/ S) L9 N' U6 ?  q7 l

当我们大开脑洞，将“炎症型患者“与“C反应蛋白”、“免疫性肺炎”三者联系到一起，


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3 D  a: f. L) @6 x7 F$ U
1 T- F; X( P6 c+ R' g; N也不难解释，为何少数“幸运儿”经免疫性肺炎后达到大面积肿瘤退缩的良好疗效

2 W+ z  U+ X/ n1 x

2017年Nature杂志发表过一篇综述免疫环境的文章写道：“免疫炎症型对免疫治

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4 c. Z  U* m/ O, p2 ]疗应答最佳，联合化疗是有效的”。当免疫驱动肿瘤的局部炎症反应，使免疫系统能够靶向
0 i0 k& h0 y# R: x: h8 l: {
( q7 n9 n$ S2 r: [
+ K) H# G  n3 V并攻击全身的肿瘤细胞时，“免疫炎症型患者”便出现了明显的应急反应。是否能观测到
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$ K6 p4 w3 G$ N( j/ D/ a: O& O8 R6 a# A标记物，如何利用好“C反应蛋白”这把敏感的双刃剑，及时合理的应对irAEs，将免疫治
/ u) i7 U1 {* @8 s7 L2 B6 G2 ~

疗“优势患者”转危为安，这些都值得我们更广泛的关注和思考。
' v: ^! a5 p2 x7 H; {' L' |


  J9 w9 Z/ K* ~

参考文献：

1. 周光炎.免疫学原理（第四版）
% Q) f9 l- Z$ F' V

2. 曹雪涛.医学免疫学（第六版）

3. Postow MA, Sidlow R, and Hellmann MD. Immune-related adverse events


+ ]* U. Y9 v, m# w; x3 Fassociated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med, 2018; 378: 158-68

+ C9 p: C% c1 b3 q& N/ ^4 C

4. 《中国肺癌杂志》2 0 1 9年10月第22卷第10期 Chin J Lung Cancer, October 2019,

7 j0 v5 U. L$ w4 C% B1 C: M. y
9 Z& S) n/ v; Z* p9 g) aVol.22, No.10
7 e5 J0 B7 b# p2 A; V) g1 L

5. CRP in SSc: Identifying a Severe Phenotype—Persistently elevated levels of C-



reactive protein indicative of worse systemic sclerosis, study


/ V8 y  u$ Q, M. Y0 z! ashows.medpagetoday.December 06, 2019.

! K0 L& [3 I! d5 i- Q2 u4 M

6. 蔡修宇 黄志锋NCCN免疫治疗相关毒性管理指南2020.1版本（3）
7 G0 _# M8 z( V( {. _) {3 |

7. Nature2017Jan18.541(7637)321-330

5 f$ R1 t0 P( K5 T" p
; f; _3 N: C3 C: p

免责声明：

0 T8 V% A4 U3 ?5 w$ I2 J

本文仅代表作者个人对文献的解读和理解，不代表任何集体或者官方观点，也不可作为临床
9 C9 \& L- r; O9 P1 g5 }+ L

9 {$ r% c& j7 _2 a8 L/ F, M: x
$ @% e  j* x4 H7 s. T  W证据和治疗依据。

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+ Q( \9 I6 {# Z: D' V, s% z. n7 k6 O

才华与颜值齐飞的Vv所写的这篇C反应蛋白的重要表征意义，源自于一个病友的父亲，在采用PD—1和化疗方案之后，C反应蛋白100多，出现了大白肺这种免疫性肺炎的症状，由于未能及时采用激素冲击治疗，导致短短一个月之后去世。这篇文章的重要提示就是免疫治疗时一定要注意C反应蛋白的指标，以便及时判断是否出现免疫性肺炎的副作用。

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如果患者本身平时超敏C反应蛋白就高，那适合用免疫治疗吗？好怕会出现夺命肺炎。

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可不可以认为如果没发生免疫性肺炎的话，就说明免疫治疗对癌细胞也没有进行攻击，最终会导致缓解程度不高？谢谢

我们家免疫性肝炎，但超敏c为正常数值

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bobo36 发表于 2020-05-15 23:00
我们家免疫性肝炎，但超敏c为正常数值

1 x- U4 n& a' K; W9 q" B请问你家免疫性肝炎怎么处理?

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xiaorain 发表于 2020-05-16 14:45
请问你家免疫性肝炎怎么处理?

( o% G# W# Y  u2 v) Z口服激素。。。。。。。

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这么好的文章收藏了

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我家c反应蛋白在打完第三针k药后从正常值持续升到35了，这个是否意味着有免疫性肺炎？

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